גנטיקה קלינית

סיכום שיעור 7

estish

estish

פרטי הסיכום

קורס: גנטיקה קלינית

מספר השיעור: 7

סיכום השיעור

גנטיקה קלינית-סיכום שיעור 7

מונוזומיות- כל המונוזומיות האוטוזומליות הן לטראליות בשלבי התפתחות עוברית מוקדמים-הפלה טבעית.

טריזומיה 21-  התסמונת הכרומוזמלית השכיחה ביותר . נחדשת עלפי המראה כבר בלידה ומאושרת בבדיקת קריוטיפ. שכיחות לידות חי 1:700.תמומת עוברים מוגברת כ60% מופלים. תסמינים: צמיחה מעוכבת, משקל לידה נמוך, גובה סופי נמוך, הטייה מונגולית של העיניים, עורף שטוח, היפוטוניה כבר בלידה. גשר אף שטוח, קפלים אפיקנתליים, כתמי brushfield בקשתית העין, לשון בולטת, אוזניים קטנות ונמוכות. Simian line בכפות הידיים, קלינודיקטיליה- התפתחות אצבעות לא תקינה. מומי לב מולדים -AV CANAL. אטרזיה של התריסריון, פיגור שכלי.

ישנה עלייה בשכיחות של תסמונות בהתאמה לגיל האם1.עלייה בnon disjunction בזמן המיוזה- 90% מהמהמקרים מתרחשים בזמן המיוזה האימהית הראשונה ו כ10% מהמקרים מתרחשים בזמן המיוזה האבהית השנייה. 2.כשלון של מערכות הבקרה בחלוקה עם עלייה בגיל האם.

כ2% מהמקרים של תסמונות דאון הם מוזאיקות ל2 אוכלוסיות תאים , תקינים וטריזומיה. המוזיאיקה מתרחשת כתוצאה מnon disjunction בחלוקה מיטוטית פוסט זיגוטית. הפנוטיפ עלול להראות יותר  מתון.

ב4% מהמקרים תסמונת דאון היא תורשתית. ניתן לזהות את המקרים התורשתיים על ידי בדיקת הקריוטיפ. לכן חובה לבצע קריוטיפ לכל יילוד עם חשד קליני לתסמונת דאון.

ב4% מהמקרים של טריזומיה 21%  נובעים מטרנסלוקציה רוברטסונית בין כרומזוום 21 לזרוע הארוכה של כרומוזום 14 או 22.

טריזומיה 13- 1:5000 לידות חי. 50% מתים בסמוך ללידה, מעט מאוד שורדים את השנה הראשונה. מאפיניים קליניים: אומפלוצלה- דופן בטן לא שלמה, מעיים יוצאים מחוץ לטבור, פיגור שכלי קשה. ברוב המקרים קשור לnondisjunction אימהי, עם קשר לגיל האם.

טריזומיה 18- steroid sulfate deficiency , 1:3000 לידות חי, רוב המקרים מתים בסמוך ללידה. מאפיינים קליניים: מומי לב קשים, פנים קטנות, אוזניים נמוכות, אצבעות מקופלות, כפות רגליים עגולות (Rocker Bottom), עור יבש וקשקשי, congenital nephrotic syndrome, abdominal wall defects.

תסמונת קליינפלטר- 47XXY- שכיחות 1:1000 בלידות זכרים. גבוהים באופן יחסי, אשכים קטנים, ייצור מופחת של טסטוסטרון, איזוספרמיה, מופנמות רגשית, IQ נמוך ב10 נקודות בהשוואה לאחים.

תסמונת XYY-  שכיחות 1:1000 לידות זכרים. גבוהים, ירידה של 10 נק’ IQ, בעיות סוציאליות, אישיות אגרסיבית.

תסמונת טרנר 45 0X- שכיחות של 1:500 לידות של נקבות. 99% מהמקרים מופלים. מאפיניים קליניים: הצטברות נוזל בצוואר cystic hygroma. יילודים- צוואר רחב webbed neck, בצקת בגפיים, הצרות של האאורטה(קוארקטציה). מתבגרות- אל וסת ראשוני, העדר סימני מין משניים. נשים בוגרות- עקרות. הגורם לתסמונות הוא nondisjunction בכרומוזום Y במיוזה הזכרית.

תסמונת Triple x, 47 XXX- שכיחות של 1:1000 , נקבות פוריות ללא סימנים ראויים לציון, תתכן ירידה קלה בIQ בהשווה לאחיותיהן.

מוזאיקה- נוכחות של יותר משורת תאים אחת עם יותר ממערך כרומוזומלי אחד אצל אדם. הגורם הוא nondisjunction בחלוקה המיטוטית פוסט זיגוטית. הפנוטיפ תלוי בטיב הכרומוזום תלוי באחוז המוזיאיקה בתאים וברקמה בה יש בעיה.

הפרעות במבנה הכרומוזום- נובעת משבירה של הכרומוזום: 1. עם איבוד חומר 2. ללא איבוד חומר.

שינויים מבניים מתרחשים כתוצאה משבירה, רקומבינציה או החלפה, כתוצאה מכך יש התארגנות מחדש בצירופים לא תקינים. התארגנות מחדש יכולה להתרחש בהרבה צירופים, היא  פחות נפוצה מאנאפלאודיה. שינויים מבניים קיימים ב1:375 ילודים, ובדומה להפרעות מספריות, שינויים מבניים יכולים להופיע בכל התאים של אדם או בצורה של מוזיאיקה.

חסרים deletions- איבוד מקטעי כרומוזום: 1. חסר טרמינלי בקצה של הכרומוזום. לדוגמא: אם מקטע ברוע הקצרה של כרומוזום 5- התוצאה היא תסמונת שנקראית cri du chat- פנים עגולות ,פיגור שכלי, בכי כיללת החתול. 2. חסר אינטרסטציאלי- שני שברים עם חסר מקטע מרכזי.

שינויים מבניים יכולים להיות 1. balanced- אם בגנום יש חומר גנטי בכרומוזום המשלים 2. Unbalanced- אם יש תוספת או חסר  בכרומוזום.

ניתן לאבחן תסמונות של חסרים במספר דרכים:1. סקר הורים לא חודרני- בדיקות דם,MSAFP, אולטראסאונד, MRI 2. סקר חודרני- סיסי שלייה, מי שפיר, microarray, AFAFP לגילוי ) NTD פגמים בתעלה העצבית) בדיקת חלבון עוברי מופק בעיקר בכבד, ומופרש לעובר, מופרש בעבור דרך הכליות למי שפיר. חלבון עוברי מגיע לזרם הדם האימהי דרך השלייה, והממברנות של מי השפיר וזרם הדם האימהי עוברי.

אבחון השינויים המבניים תלוי גם בשיטת הבדיקה  ישנם שינויים שייראו מאוזנים בhigh resolution banding, יראו כלא מאוזנים ב microarray. חלק מהמבנים הם יציבים ומסוגלים לעבור חלוקות מיטוטיות ומיוטיות, ואחרים לא יהיו יציבים.

סקר טרימסטר ראשון- סקר סרום אימהי. מתרחשת בן שבועות 11-13.6. נבדקים חלבוני A וHCG כ Total או free βHCG- בדרך כלל נמוך בחצי מהנורמה בתסמונת דאון . בדיקה זו בשילוב אולטרהסאונד להערכת שקיפות עורפית(nuchal translucency)-  העובי של חלל נטול הד בין העור והרקמות הרכות באזור העורפי. הגברה של NT נראית בגרך כלל בטריזומיות 13.21 ו18 ו45X. ה NT משתנה בהריון ולכן הרעכה צריכה להתבצע בשבועות מסויימים.

Free βhCG PAPP-A Nuchal transluccency  
טריזומיה 21
טריזומיה 18
טריזמיה 13
Neural tube defects

 

סקר ביוכימי משולש- בטוחח שבועות של 15-20.6. מתבצעת מדידה של 3 חלבונים בסרום האם: AFP- alpha fetoprotein, Ue3- Unconjugated estriol, hCG- human chorionic gonadotrophin.

Inhibin A hCG AFP Ue3  
טריזומיה 21
טריזומיה 18
טריזמיה 13
↑↑ Neural tube defects

יתרונות התבחין המשולש- עלייה בdetection rate בהשוואה לקריטריון הגיל בלבד. זיהוי הריונות לא תקינים גם בנשים צעירות, נשים מבוגרות עשויות לבחור שלא לבצע מי שפיר אלא להתבסס על תוצאות התבחין המשולש.

חסרונות התבחין המשולש- מתח עקב תוצאה מגבירת סיכון, הרגעת שווא- נשים עם סיכוי נמוך יולדת ילד עם DS.

ישנה אפשרות לתוצאה של רמות גבוהות של חלבון AFP מסיבות שונות אינן קשורות לפגם בNTD:1. זיהום בדם העובר 2. מוות עוברי 3.  הריון תאומים 4. פגם בעובר 5. תוצאה חיובית כוזבת.

הגורמים המעורבים בחישוב הסיכון  להפרעות בעובר: 1. גיל האם 2. משקל האם 3. תבחין ביוכימי 4. שקיפות עורפית.

פקטורים נוספים יכולים להיות: 1. מוצא אתני 2. סוכרת 3. עישון 4. תאומים-בעיה באבחון 5. תוכנות שונות מנפקות תוצאות שונות.

סקר הורי-  סריקה וזיהוי בין הריוניות שנראים תקינים, של אלה עם סיכון מספיק להפרעה בעובר כדי להצדיק בדיקות המשך פושלניות.

בדיקות דפניטיביות לאבחון-חודרניות, מסוכנות, ו.או יקרות 1. מי שפיר 2. סיסי שלייה 3. דם עוברי 4. ביוספסיה מהעובר.

NTD- חוסר התפתחות מלאה של מערכת העצבים( מוח, עמוד שדרה, ו/או הקרומים). המום המולד השכחי ביותר. מופיע ב1:1000 לידות כאשר 75% מההריונות מסתיימים בהפלה או מות העובר. ב95% מההריונות אין סיפור משפחתי.

גורמי סיכון אימהיים: סוכרת, השמנה, רמות חומצה פולית נמוכה, טיפול אנטי אפילפטי.

עריכת הסיכום

iw עִבְרִית
X