גנטיקה קלינית

סיכום שיעור 10

אלבירה אפלבאום

אלבירה אפלבאום

פרטי הסיכום

קורס: גנטיקה קלינית

מספר השיעור: 10

סיכום השיעור

שיעור 10 תאריך  18.02.21

גנטיקה לסרטן וגנומיקה.

סרטן הוא אחת המחלות השכיחות והקשות ביותר שנראות ברפואה הקלינית. ישנם 14 מיליון מקרים חדשים של סרטן המאובחנים מדי שנה ומעל 8 מיליון מקרי מוות מהמחלה ברחבי העולם.

סרטן הוא תמיד קטלני אם הוא אינו מטופל. זיהוי אנשים בסיכון מוגבר לסרטן לפני התפתחותו הוא מטרה חשובה במחקר הגנטיקה. ולשני אלה עם נטייה תורשתית לסרטן וגם לאוכלוסיה הכללית, אבחנה מוקדמת של סרטן והטיפול המוקדם בה הם חיוניים, ושניהם מסתמכים יותר ויותר על התקדמות ברצף הגנום וניתוח ביטוי גנים.

NEOPLASM- גידול ממאיר בלתי מבוקר ופולשני.

סרטן אינו מחלה אחת אלא מגיע בצורות רבות ובדרגות ממאירות.

ישנם שלושה סוגים עיקריים של סרטן: SARCOMAS and CARCINOMAS

  • סרקומה (SARCOMAS) , בו הגידול נוצר ברקמת mesenchymal, כגון עצם, שריר או רקמת חיבור, או ברקמת מערכת העצבים.
  • קרצינומה (CARCINOMAS)  היא גידול של תאים שמקורם ברקמת אפיתל, או ברקמה מפרישה מסוגים שונים. כל מבנה סרטני שיתפתח מרקמת אפיתל ייקרא קרצינומה.

גידולים ממאיריים hematopoietic וlymphoid , כגון לוקמיה ולימפומה, המתפשטים ברחבי מוח העצם, מערכת הלימפה והדם ההיקפי.

בכל אחת מהקבוצות העיקריות, גידולים מסווגים לפי אתר, סוג רקמה, מראה היסטולוגי, מידת ממאירות, אנואפלואידיות כרומוזומלית, ויותר ויותר לפיהם מוטציות גנטיות וחריגות בביטוי גנים נמצאים בתוך הגידול.

  • סרטן מחלה גנטית – פגיעה בגן.
  • סינדרומים מורשים לסרטן.
  • גנטיקה וגנומיקה לאבחון וטיפול בסרטן.

Driver genes

תת-קבוצה של כמה מאות גנים נמצא שוב ושוב כמוטציה בתדירות גבוהה בדגימות רבות מאותו סוג של סרטן, למעשה מוטציה בתדירות גבוהה מדי מכדי להיות פשוט passenger mutations.

לפיכך, גנים אלה אמורים להיות מעורבים בהתפתחות או בהתקדמות של הסרטן עצמו ולכן מכונים גנים “driver”.

גנים רבים של נהגים ספציפיים לסוגי גידול מסוימים, חלקם, כמו אלה בגן TP53 המקודד לחלבון p53, נמצאים ברוב המכריע של סוגי סרטן מסוגים רבים ושונים.

למרות שגנים המניעים הנפוצים ביותר ידועים כיום, סביר להניח שזוהים גנים נוספים, פחות נפוצים, כאשר אטלס הגנום הסרטני ממשיך לגדול.

Spectrum of driver gene mutations

שינויים רבים בגנום שונים יכולים לשמש כמוטציות גנטיות. במקרים מסוימים, שינוי נוקלאוטיד יחיד או הכנסה או מחיקה של ריח יכול להיות מוטציה של driver.

כרומוזום ומוטציה תת-כרומוזומלית יכולים לשמש גם כמוטציה של driver. טרנסלוקציות מסוימות לעיתים ספציפיות ביותר לסוגים מסוימים של סרטן וכוללות גנים ספציפיים. (טרנסלוקציה של BCR-ABL בלוקמיה מיאלוגנית כרונית).

לעומת זאת, סוגי סרטן אחרים יכולים להציג סידורים מחדש מורכבים שבהם כרומוזומים פורצים לתבניות רבות ומצטרפים מחדש ויוצרים שילובים חדשים ומורכבים (“chromosome shattering”).

שינויים גנומיים גדולים המשתרעים על פני kilobases of DNA    יכולים להיות בסיס לאובדן תפקוד או לתפקוד מוגבר של גן אחד או יותר. שינויים גנומיים גדולים כוללים מחיקות של קטע של כרומוזום או כפל של קטע כרומוזומלי כדי לייצר אזורים עם עותקים רבים של אותו הגן (gene amplification).

Activated oncogenes and tumor suppressor genes

  • הקטגוריה הראשונה כוללת פרוטו-אונקוגנים. אלה גנים נורמליים, שכאשר הם מוטציה בדרכים מסוימות מאוד, הופכים לגנים של “driver”או לאונקוגנים מופעלים
  • רק מוטציה אחת בכל אלל אחד יכולה להספיק להפעלה, והמוטציות המפעילות פרוטו אונקוגן.
  • נע בין מוטציות נקודתיות מאוד ספציפיות, לתעתיקי כרומוזום המניעים ביטוי יתר של הגן, לאירועי הגברה של גנים היוצרים שפע יתר של ה- mRNA המקודד ומוצר החלבון

Tumor suppressor genes (TSGs).

The second, and more common, category of driver genes includes tumor suppressor genes.

מוטציות הגורמות לאובדן ביטוי של חלבון הדרוש לבקרת התפתחות סרטן. כדי להניע את האונקוגנזה, אובדן תפקוד של TSG דורש בדרך כלל מוטציות בשני האללים.

אפיגנטיקה .

ענף לאחרונה יחסית של המדע הביולוגי.

תורשה אפיגנטית דורית היא העברת סמנים אפיגנטיים מאורגניזם אחד למשנהו (כלומר, מהורה לילד) המשפיעים על תכונות הצאצאים מבלי לשנות את המבנה העיקרי של ה- DNA (כלומר את רצף הנוקלאוטידים) – במילים אחרות, אפיגנטית.

חוקרים ישראלים חשפו את המנגנון המאפשר העברת מידע גנטי לדורות הבאים בלי לשנות את רצף הגנים שלהם.

סרטן שד משפחתי עקב מוטציה ב- BRCA1 ו- BRCA2

סרטן השד שכיח. בקרב כל המקרים של מחלה זו נראה כי חלק קטן (3% עד 5%) נובע מנטייה מנדלית תורשתית מאוד.

במשפחות אלה לעיתים קרובות רואים מאפיינים האופייניים לסרטן תורשתי :

אדם מושפע מרובה במשפחה, גיל מוקדם יותר עם הופעתו, מחלה רב-מוקדית תכופה, דו-צדדית או גידול ראשוני עצמאי שני, וסרטן ראשוני שני ברקמות אחרות כגון שחלות וערמונית.

מחקרים משפחתיים התגלו מספר גנים בהם מוטציות גורמות לסוגי סרטן שד מאוד חדירים של סרטן השד, שני הגנים האחראים לרוב כל סוגי סרטן השד התורשתיים הם BRCA1 BRCA2.

יחד עם זאת, שני TSGs אלו מהווים כמחצית ושליש בהתאמה, מסרטן השד המשפחתי atosomal dominant.

תוצרי הגנים של BRCA1 ו- BRCA2 הם חלבונים גרעיניים המכילים הכלולים באותו קומפלקס מולטי-חלבון. קומפלקס הזה היה מעורב בתגובה התאית double-stranded DNA breaks, כגון המתרחשות בדרך כלל במהלך רקומבינציה הומולוגית או באופן חריג כתוצאה מפגיעה ב- DNA. כצפוי לכל TSG, רקמת גידול מהטרוזיגוטים למוטציות BRCA1 ו- BRCA2 מדגימה לעיתים קרובות LOH עם אובדן האלל הרגיל.

(אובדן LOH של הטרוזיגוטיה –אלל אחד של גן איבד תפקוד כשהשני חסר)

 

עריכת הסיכום

iw עִבְרִית
X