גנטיקה קלינית

סיכום שיעור 10

Reem

Reem

פרטי הסיכום

קורס: גנטיקה קלינית

מספר השיעור: 10

סיכום השיעור

היביטים גנטים של מחלת אלצהיימר

החוקרים עדיין אינם יודעים מה במדויק גורם למחלת אלצהיימר. אך, ככל שלומדים וחוקרים יותר, מגלים החוקרים את תפקידם החשוב של הגנים במהלכה ההרסני של המחלה.

מחלות כמו ציסטיק-פיברוסיס ומחלת הנטיגטון הם תוצאה של הפרעה בגן בודד. אם אדם יורש את הגן הגורם לאחת מהמחלות האלו, הוא יחלה במחלה בסבירות גבוהה. לעומת זאת, מחלת אלצהיימר הפוגעת בגיל מבוגר אינה נוצרת ע”י גן אחד. מוטציה בגנים שונים עלולה להגביר את הסיכון למחלה, בשילוב עם גורמים נוספים כגון יתר לחץ דם.

מסווגים את מחלת אלצהיימר לשני סוגים – משפחתי וספורדי. מחלת אלצהיימר משפחתית Familial AD (FAD) היא צורה נדירה של המחלה וניכרת בפחות מ-5% מחולי אלצהיימר. מקרי ה-FAD מתחילים בגיל צעיר יחסית, לפני גיל 65. המחלה נוצרת בעקבות מוטציה של גן על כרומוזום 1, 14 ו-21. אפילו אם האדם ירש מוטציה זו רק מאחד מהוריו, כמעט תמיד יחלה במחלת אלצהיימר בגיל מוקדם. דגם תורשתי כזה נקרא autosomal dominant inheritance – תורשה דומיננטית. כלומר, לכל הצאצאים בדור מסוים יש סיכוי של 50% לפתח FAD אם אחד מהוריהם חולה.

וב מקרי מחלת אלצהיימר הם ספורדים ללא רקע תורשתי, כלומר ללא סיבה ידועה. כיוון שסוג זה מתפתח בדרך-כלל אחרי גיל 65, מתיחסים אליו כמחלת אלצהיימר מאוחרת. במחלת אלצהיימר ספורדית לא ניכר כל דגם תורשתי; אמנם, בכמה משפחות, ניכר מקבץ של מקרים. למרות שלא זוהה גן מסוים כגורם למחלת אלצהיימר ספורדית, לגנים יש איזה שהוא תפקיד בחלק מהמקרים של המחלה. החוקרים זיהו עליה בסיכון לחלות במחלת אלצהיימר ספורדית הקשורה לגן (apoE) apolipoprotein E הנמצא על כרומוזום 19. גן זה מספק את הקוד עבור חלבון הנושא כולסטרול במחזור-הדם. ApoE מגיע בכמה צורות:  apoE4(E4)-apoE3 (E3) ,apoE2 (E2).
אנחנו יורשים אלל apoE אחד מכל הורה. מתברר שאם יורשים אלל E4 אחד או שניים גובר הסיכון לחלות במחלת אלצהיימר. פרושו של דבר – מציאותו של אלל E4 מהווה גורם סיכון למחלת אלצהיימר, אך אין כאן ודאות לחלות במחלה. חלק מהאנשים שיש להם 2 אללים של E4 (שהם בקבוצת הסיכון הגבוהה ביותר) אינם מפתחים אלצהיימר, ואילו אנשים ללא אלל E4 מפתחים את המחלה. אלל E2 נדיר יותר ומתברר שהוא מוריד את הסיכון לחלות במחלה. אלל E3 הוא הנפוץ ביותר באוכלוסיה הכללית, וכנראה אינו משחק תפקיד במחלת אלצהיימר. מכאן שדרגת הסיכון לחלות במחלת אלצהיימר אצל אדם מסויים אינה נתנת לקביעה לפי מצב apoE.

לעיתים למתנדבים למחקר יש את ההזדמנות לדעת, תוך כדי היעוץ הגנטי, את תוצאות בדיקת apoE שלהם. משמעות התוצאות סבוכה.
אנשים אשר לומדים מהבדיקה שהם בסיכון גבוה לחלות במחלה, עלולים לחוות דיכאון ומצוקה נפשית בכל הקשור לעתידם, כיוון שלא ניתן עדיין למנוע או לטפל במחלה. לכן מומלץ שתוצאות הבדיקות גנטיות ימסרו במסגרת של יעוץ גנטי. בזמן היעוץ יכולות המשפחות ללמוד על הגנטיקה של מחלת אלצהיימר, על הבדיקות עצמן, והמשמעות האפשרית של התוצאות. בגלל סוגיות הנוגעות לפרטיות, לרגשות וטיפול רפואי, המטרה העיקרית של היעוץ הגנטי היא לעזור לחולי אלצהיימר ומשפחותיהם לחקור ולהתמודד עם השלכות המידע.

מחקרים נוספים מציעים שגנים מסוימים ועדיין לא מזוהים עלולים להגדיל את הסיכון למחלת אלצהיימר בגיל מאוחר. הארגון הלאומי להזדקנות של ארה”ב NIA החלה ביוזמה גדולה המתמקדת בגילוי גורמי סיכון גנטיים נוספים למחלת אלצהיימר.

הגנטיקה של האוטיזם:

החוקרים בדקו דגימות דנ”א מאלף משפחות בהן הורים בריאים, ילד אוטיסט ואחים בריאים. דגימות אלו אפשרו לחוקרים לחפש שינויים ייחודיים בגנום של הפרט החולה. המחקר בדק שינויים בגורם גנומי הנקרא CMV (copy number variations) . ישנם אזורים בגנום בהם רצף האותיות חוזר על עצמו מספר משתנה של פעמים. מספר גבוה או נמוך מהנורמלי של חזרות עשוי לגרום לשיבוש ברמת ביטוי הגן. אף כי ילדים אוטיסטים שונים הראו מספר חזרות מעט שונה, המגמה היתה דומה: CMV חדשים (מחיקה או הוספה שאינם נוכחים באף הורה) הם נפוצים יותר בילדים חולים מאשר באחיהם הבריאים. מחקר אחד הראה תדירות גבוהה פי 3.4 בילדים האוטיסטים לעומת אחיהם ואילו מחקר אחר הראה תדירות גבוהה פי 3.9. כלומר, היו הרבה יותר שינויים בכמות הגנים אצל הילדים האוטיסטים. השינויים שנצפו הם נדירים וחלקם ייחודיים לפרט שהציג אותם. לאור ממצאים אלו מחברי המאמר סבורים כי קיימים מאות אתרים פוטנציאלים בגנום שניתן לקשור לאוטיזם.

ציאת הגורמים הגנטיים מתבצעת בשלבים. השיטה הישירה ביותר תהיה לרצף את הגנום המלא של ילדים אוטיסטים ולהשוות אותם להוריהם ואחיהם הבריאים, אך גישה זו יקרה ובזבזנית. קיימות שיטות כלליות יותר המהוות את השלבים הראשונים למציאת גן המשפיע על תכונה מסוימת. קודם מוצאים את האזור הכללי על כרומוזום מסוים ואז לאט לאט מוצאים את המקום המדויק. זה בערך כמו למצוא ספר בספרייה. קודם מוצאים את הארון, אח”כ את המדף, אח”כ את הסופר הרצוי ובסוף מוצאים את הספר.

המוטציות החדשות הובילו את החוקרים לאזורים שכבר היו מוכרים ממחקרים קודמים באוטיזם, אך הן התרחשו באתרים חדשים ברובם. לדוגמא, אחת המוטציות הנדירות שהופיעה בחלק מהילדים האוטיסטים במחקר היתה עותקים נוספים של 7q11.23 (קוד למיקום איזור או גן על כרומוזום, ובמקרה זה הזרוע הארוכה של כרומוזום 7). מחיקה של איזור זה נקשרה לסינדרום ויליאמס-ביורן (WBS), מחלה שגורמת לאנשים להיות חברותיים ואמפתיים במיוחד. האזור הזה מוערך כמכיל כ-25 גנים שקשורים להתנהגות חברתית. אך גם מוטציות באותו אזור לא בהכרח תורגמו לרמות דומות של IQ או יכולת התפתחותית בחולים שונים. מכאן שגורמים אחרים מלבד שינויים באתר זה בגנום משחקים גם הם תפקיד באוטיזם.

ברמת החלבון זוהו כבר מאות חלבונים המיוצרים באופן שגוי, לעיתים קרובות מידי או בכלל לא, המעורבים באוטיזם. הבנת מסלולי האיתות של החלבונים עשויה להוביל לאפשרויות התערבות רפואיות אם תמצא הדרך לאזן מסלול מופרע. אך זה נשמע יותר קל ממה שזה באמת, במציאות מדובר על משוואה בת מאות נעלמים.

המחקר מציע הסבר מדוע אוטיזם שכיח פי 4 בבנים לעומת בנות. נראה כי בנות עמידות יותר להתפתחות הסימנים של אוטיזם – יש צורך בהפרעה גנטית גדולה יותר כדי לגרום לאוטיזם בבנות מאשר בבנים. יתכן וזה מאחר והצד החברתי של בנות מפותח יותר. ממצא זה מציע את האפשרות כי נשים יהפכו לנשאיות של מוטציות בעיתיות אך האנליזה שבוצעה במחקר הראתה סיכוי שווה להעברת המוטציה בין אבות ואמהות.

אף כי המחקרים החדשים מוצאים הסבר גנטי לחלק גדול ממקרי האוטיזם, לא ניתן לפסול השפעה של הסביבה. הסביבה יכולה להשפיע הן על רמת הביטוי של גנים שונים, באופן ישיר או דרך אפיגנטיקה, אך גם על קצב המוטציות עצמו. גורמים סביבתיים רבים יכולים לקדם נזקים בגנום (חומרים קרצינוגנים למשל), ונזקים אלו עשויים להוביל ליצירת המוטציות החדשות שהתגלו במחקרים אלו.

עד היום הניסיון למצוא גורם סביבתי הקשור לאוטיזם, הביא לפסילת יותר גורמים (חיסונים למשל) מאשר אישורם. מחקר שפורסם לאחרונה מציע קשר לנטילת ויטמנים המיועדים לנשים הרות בחודשים שלפני הכניסה להריון ובחודש הראשון של ההיריון. ויטמינים אלו מכילים גורמים כמו ויטמין B לסוגיו וחומצה פולית החיוניים להתפתחות מערכת העצבים וילדיהן של הנשים שנטלו את אותם ויטמינים היו בסיכון נמוך יותר לפתח אוטיזם.

נכון להיום הטיפול באוטיזם מבוסס על התנהגות או תגליות מקריות. הגילוי הגנטי אמנם לא יכול עדיין לעזור בטיפול עצמו אך הוא יכול לאפשר סקירה של האוכלוסיה לזיהוי אוטיזם לפני התפתחותו והתחלה מוקדמת של טיפול התנהגותי עשויה לשפר את רמת התפקוד של הילד.

עריכת הסיכום

iw עִבְרִית
X