גנטיקה

סיכום שיעור 10

לימור חן-קונק

לימור חן-קונק

פרטי הסיכום

קורס: גנטיקה

מספר השיעור: 10

סיכום השיעור

סיכום שיעור 10 קורס גנטיקה – 18.2.21

סרטן היא מחלה גנטית, בין אם גן שעובר בתורשה או גן שעבר מוטציה ראשונית ויכול לעבור לדור הבא אם הוא קרה בגמטות. ישנם גנים ידועים המופיעים בסרטן. גנים דרייברים עברו שינוי ויכולים לגרום לסרטן. יש שני סוגי גנים דרייברים:1. פרוטואונקוגנים ההופכים לאונקוגנים כמו הגן ל- P53 . גנים המעורבים באפופטוזיס. מספיקה פגיעה בעותק אחד של הגן כדי שיתפתח סרטן, 2. גנים טומור סופרסורים (למשל BRCA), שבמצב תקין מגנים מפני סרטן ע”י תיקון טעויות בהכפלה. אבל כאשר גן זה נפגע יכול להתפתח סרטן. רק פגיעה בשני האללים של הגן בהם מובילה לסרטן. אבל ישנם מנגנונים הגורמים להשריית המוטציה גם בגן השני. אם יש פגיעה רק בגן אחד, עדיין השני מתפקד בתיקון טעויות בהכפלה.

BRCA גורם לסרטן שד. סוג 1 יותר אגרסיבי. התורשה היא מנדליאנית, מחלה אוטוזומלית דומיננטית. גברים וגם נשים יכולים לחלות ומספיק גן אחד, לא מדלג דור.

tumor suppressor genes הם גנים אשר אחראים על עיכוב הגדילה התאית או לעידוד מוות תאי מתוכנן , אפופטוזיס. בגידולים סרטניים רבים גנים אלה נעדרים או לא מבוטאים, ובשל כך מעוכבת הבקרה השלילית על התרבות התאים ומתאפשרת התרבות תאית מוגברת האופיינית לגידולים סרטניים. נראה, כי מוטציות במספר גנים מדכאי סרטן מהוות את השינויים המולקולריים הנפוצים ביותר המובילים להתפתחות גידולים סרטניים בבני אדם. נדרשת פגיעה בשני האללים של גן ספציפי על מנת שייגרם שינוי פונקציונלי בתא ברקמה וביצור השלם.

קיים מגוון רחב של גנים מדכאי סרטן, וניתן לסווגם לשלוש קבוצות:  גנים שומרי סף (gatekeepers), אשר מעורבים בבקרת החלוקה התאית, המוות התאי ומשך חיי התא. גנים מתחזקים (caretakers), אשר מעורבים בשימור היציבות הגנומית. גנים מעצבי סביבה (landscapers), אשר מעורבים ביצירת סביבה תאית המגבילה את גדילת התא.

השתקה של גנים שומרי סף מאפשרת גדילה בלתי מבוקרת, תוצריהם של גנים שומרי סף (חלבונים) משתתפים בבקרה על מחזור התא, או במסלולי הולכת אותות המבקרים את הגדילה והחלוקה התאית. מוטציות בגנים מסוג זה עשויות להוביל להתמרה ממאירה. תוצריהם של גנים האחראיים ליציבות הגנום, משתתפים לרוב במסלולי תיקון נזקי DNA או במסלולים המשמרים את יציבות מבנה הכרומוזום. השתקה של גנים מסוג זה תגרום לעלייה בקצב צבירת המוטציות הגנטיות באופן כללי, כולל מוטציות בגנים שומרי הסף ברקמות הגוף. על כן, מוטציות בגנים אלו עשויות להוליך גם הן, באופן עקיף, להתמרה ממאירה.

הבסיס הביולוגי לדיכוי התהליך הסרטני: באופן תקין גדילת התאים מעודדת או מוגבלת באמצעות מסלולי הולכת אותות, המתווכים על ידי אינטראקציות בין ליגנד לרצפטור על פני שטח התא. תוצריהם של חלק מהגנים מדכאי הסרטן, המשתייכים לשומרי הסף, משתתפים ברגולציית מסלולים אלה. השתקה של גנים אלה עשויה להוביל להתרבות תאית מוגברת ולהתהוות גידולים סרטניים.

בנוסף, גנים מדכאי סרטן רבים המשתייכים לשומרי הסף מהווים בקרים חשובים להתקדמות מחזור התא. בגידולים רבים באדם ניכרת מעורבות של היעדר בקרה על המעבר משלב G1 לשלב S במחזור התא. במצב תקין, סדרה מורכבת של אינטראקציות מעכבות מונעת התקדמות לא רצויה משלב G1 לשלב S, ובכך נמנעת חלוקת תאים שאינם תקינים. ההערכה היא, שביותר מ־80% מהגידולים האנושיים מסלול זה עובר השתקה עקב מוטציות בגנים מדכאי סרטן. כמו כן, השמדתם של תאים בעלי פעילות חריגה, או גנום פגוע מושגת באמצעות מנגנוני מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס), אשר הוצאתם לפועל נשלטת על ידי תוצריהם של מספר גנים מדכאי סרטן המשתייכים לקבוצת שומרי הסף. השתקה של גנים אלה מונעת או מעכבת אפופטוזיס, ומאריכה את הישרדותם של תאים לא תקינים אשר עלולים להתחלק ולהוות מקור להתפתחות גידולים.

דוגמאות לגנים הגורמים לסרטן:  RB  הגן RB מקודד לחלבון pRB אשר באופן תקין מתפקד לעיכוב התקדמות לא רצויה של תאים משלב G1 לשלב S במחזור התא. pRB נקשר לפקטור השעתוק E2F, המוליך לעיכוב תיעתוק של גנים ההכרחיים לשכפול DNA. עיכוב פעילות זו מוביל לעצירת מחזור התא ולמניעה של חלוקת תאים אשר זוהו כחריגים. RB היה הגן הראשון שזוהה כגן מדכא סרטן, ופגם בו מקושר לסרטן תאי רשתית העין בילדים (רטינובלסטומה).

TP53הגן TP53 מקודד לחלבון p53 אשר מכונה ‘שומר הגנום’. בתאים תקינים החלבון p53 מצוי בכמות קטנה ובמצב פעילות נמוך. בעקבות נזק ל-DNA משופעל החלבון p53 ורמת ביטויו עולה, חלבון זה מעורב בוויסות פעילותם של גנים רבים בתא. אם הנזק ל-DNA בר תיקון, p53 יתפקד להשהיית התקדמות מחזור התא ולהפעלת מנגנוני תיקוןDNA  . אם תיקון הנזק אינו אפשרי, p53 יביא להפעלת מנגנוני אפופטוזיס או לאובדן מוחלט של יכולת ההתרבות בשילוב מאפיינים של תהליך ההזדקנות התאית. שינויים בגן זה נצפו בקרוב למחצית מכלל מקרי הסרטן באדם.

PTENהגן PTEN מקודד לחלבון PTEN אשר מעורב בבקרה שלילית על אינטראקציות בין התא לתווך החוץ תאי. PTEN מעכב את מסלול העברת האותות המערב את הגנים PI3/AKT, מסלול הכרחי לתהליכי גדילה תאית, התקדמות מחזור התא ואפופטוזיס. כמו כן, החלבון PTEN מעורב בוויסות נדידה תאית, אדהזיה, יצירת קשר לצינורות הדם (אנגיוגנזה). בנוסף, חלבון זה מתפקד בשמירה על יציבות הגנום, דרך אינטראקציות עם מולקולות מרכזיות בתהליכי שכפול DNA, תיקון DNA והיפרדות כרומוזומים. השתקת פעילותו של גן זה נתגלתה בחולי סרטן מוח, סרטן ערמונית וסרטן שד.

BRCA הגנים BRCA1 ו- BRCA2 מקודדים לחלבונים המהווים בקרי תיעתוק של מספר גנים בתא וכן מעורבים בתיקון שברים דו-גדיליים ב-DNA דרך מסלול הרקומבינציה ההומולוגית. בהיעדר חלבונים אלו המעורבים בתיקון נזקי DNA, מחזור התא יתקדם ליצירת תאי בת המכילים חומר גנטי פגום או מוטנטי ותתערער היציבות הגנומית. מוטציות בגנים BRCA1 ו- BRCA2 מקושרות לנטייה תורשתית לפיתוח סרטן שד וסרטן שחלה. נשאיות של מוטציות בגנים אלו מצויות בסיכון של עד 80% להתפתחות סרטן שד ושל עד 50% להתפתחות סרטן שחלה. כמו כן, מוטציות בגנים אלו מעלות את הסיכון להתפתחות סרטן הערמונית וגידולים אחרים

Msh2 תוצר הגן Msh2 בתיקון של חוסר התאמה בזיווג בסיסי DNA (mismatch repair), השתקת הפעילות של גן זה מעלה את תדירות המוטציות בגנום כולו ומתאפיינת באי יציבות של מיקרוסטליטים. מוטציות בגן זה מסבירות כרבע ממקרי תסמונת לינץ’, המהווה את הגורם השכיח ביותר לסרטן מעי גס תורשתי ומתאפיינת גם בסיכון מוגבר להתפתחות גידולים אחרים.

APC הגן APC מקודד לחלבון APC אשר מעכב את מסלולWnt  להולכת אותות, המוביל לתיעתוק גנים הנחוצים לחלוקה תאית. בכך, פעילות חלבון זה מונעת חלוקת תאים מוגברת ושומרת על מסת תאים הנחוצה לפעילות תקינה של הרקמה. בנוסף, גן זה מקושר לשמירה על יציבות צינורות ההולכה התוך תאיים ובמעורבות ביציבות הכרומוזומלית. מוטציות בגן זה עלולות להוביל לתסמונת פוליפוזיס אדנומטוטית משפחתית (Familial adenomatous polyposis), אשר מאופיינת בריבוי פוליפים בקיבה, בתריסריון ובעיקר במעי הגס, ועל כן בסיכון מוגבר להתמרה ממארת באיברים אלו.

סרטן המעי  כ 1 מתוך 20 מקרים של סרטן המעי מתרחשת אצל אנשים שמשפחתם סבלה מסרטן המעי הגס.  מוטציה בגן APC גורם 1% של סרטן המעי. מצב זה כרוך בפיתוח של מאות פוליפים שפירים המופיעים במעי בגיל צעיר, וזה יכול בסופו של דבר להתפתח לסרטן. הגיל הממוצע של אבחון סרטן הוא 35 שנים.

תסמונת לינץ ‘ מייצג בין 2 ל 5% של סרטן המעי. זה בא מ פגמים ב MLH1, MSH2, MSH6 ו PMS2 גנים. יכול לגרום לסרטן המעי (70-90% מהמקרים), סרטן הרחם או השחלות.

רטינובלסטומה זהו סוג של סרטן שמופיע ברשתית של ילדים קטנים (בדרך כלל, לפני גיל 5). 40% מהילדים הללו ירשו מוטציה בגן הנקרא RB1.

סרטן השד פחות מ -3% ממקרי סרטן השד הם תוצאה של פגמים בירושה בגנים. הגנים הקשורים לסרטן השד הם גנים BRCA1 ו- BRCA2. הם קשורים גם לסרטן השחלות, סרטן השד והערמונית אצל גברים. עם זאת, לא כל הנשים עם פגמים בגנים אלה לפתח סרטן השד. אבל ההערכה היא שהם בין 45% ל -90%. סרטן השד נמצא גם הוא פגום בגנים TP53 (הוא שולט חלוקת התא וגורם לתסמונת Li Fraumeni) ו PTEN אשר גורם Cowden תסמונת.

סרטן השחלות הגנים הקשורים לסרטן השד נוטים גם הם לסרטן השחלות. אלה הם BRCA1, BRCA2 גנים; ו MLH1, MSH2, MSH6 ו PMS2 (אלה שנפגעו תסמונת לינץ ‘). למעשה, בין 10 ל -15 נשים עם תסמונת לינץ ‘יפתחו סרטן השחלות.

סרטן הערמונית סוג זה של סרטן מופיע בדרך כלל סביב גיל 70. בין 20 ל -25% מהליקויים בגן BRCA2 גורמים לסרטן הערמונית.

סרטן הרחם בין 40 ל -60% מהנשים עם תסמונת לינץ ‘לפתח סרטן הרחם. כפי שציינו, הגנים האלה הם MLH1, MSH2, MSH6 ו- PMS2. כמו כן נמצא כי מוטציה בגן PTEN יכול לגרום לזה.

 

עריכת הסיכום

iw עִבְרִית
X